今天，上海交通大学医学院附属瑞金医院传出消息：针对在肿瘤领域素有“癌症之王”称号的胰腺癌，副院长、胰腺外科沈柏用教授带领团队针对其晚期患者的T细胞受体疗法（TCR-T，T Cell Receptor T cell therapy）临床试验已正式开启，这也是中国首个、全球领先的胰腺癌免疫治疗新研究，将为患者开辟新治疗路径，同时也为无力承担庞大治疗费用的患者带来了希望。

近年来，尽管针对胰腺癌的检测和治疗手段不断进步，但胰腺癌的发病率和死亡人数一直在逐渐上升。据统计，目前全球每年有超过33万人死于胰腺癌，总体5年生存率仅约6%。

目前，胰腺癌根治性手术切除仍是延长生存期的主要治疗方式，但由于胰腺癌早期症状不明显，大部分患者确诊时已是晚期，80%至85%的患者无法再进行手术切除。“在瑞金医院，我们有126张病床，在去年疫情的影响下，完成了1600余台手术，1年生存率可达70%，5年生存率达16.7%。但遗憾的是，仅有20%的患者可在较早期被发现。”沈柏用直言，“随着手术精准化、微创化的不断进步，目前从技术上来看，新突破的获益可能不大了，未来，全球学界都期待从免疫治疗中寻找前景。”

然而，这条路走得非常艰难。“大家熟悉的PD1等靶向药物治疗在胰腺癌治疗中效果并不好，因此我们将目光投向细胞治疗。”T淋巴细胞是人类免疫系统对抗癌症的主要力量，它通过其自身“T细胞受体”，可以识别肿瘤并进行肿瘤杀伤和清除。通过基因工程方法分离“识别肿瘤的T细胞受体”，并在体外将这些T细胞受体装载在患者自身的T淋巴细胞上，制备成TCR-T细胞，可使患者自身的T淋巴细胞获得识别自身肿瘤并杀伤肿瘤的能力。

2022年1月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一款CD3T细胞接合剂，用于无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。这是全球首款获批的实体瘤TCR-T疗法，意味着T细胞疗法向实体瘤正式发起挑战。而在胰腺癌方面，沈柏用团队则率先进入了临床试验阶段。

胰腺外科主治医师温晨磊介绍，本项TCR-T细胞治疗主要通过采集癌症患者的白细胞（主要是T淋巴细胞），对其进行一定修饰后，生成细胞制剂（将识别肿瘤的T细胞受体装载至患者自身T细胞），再回输至患者体内，使得其能够靶向识别肿瘤细胞并将其杀死。“针对T细胞的修饰是一种遗传改变，为了使被基因修饰的T淋巴细胞能够识别患者身体中的肿瘤癌细胞，而不会识别其他正常的细胞，从而达到治疗的目的。”

TCR-T与近年来广泛运用的CAR-T有何区别？沈柏用解释，CAR-T仅能识别细胞膜表面的抗原，而TCR-T则可同时识别细胞内和细胞表面的抗原。“CAR-T在血液肿瘤治疗中的效果比较好，但在胰腺癌中却不佳。因为胰腺癌细胞表面的抗原少，突变驱动基因也少，且多在细胞内部表达，所以TCT-T是更优选。”

沈柏用透露，目前瑞金医院临床试验已入组4位患者，有效率达75%。其中一位患者年仅38岁，为术后复发转移患者，“入组前，她已出现肠梗阻，经过细胞输注之后评估，体内肿瘤指标下降70%，原本需要插胃管、打营养液的她后续可以自主进食、排便，生活质量有了明显提高。”

据悉，目前70%至90%的胰腺癌患者具KRAS或/和TP53基因突变，KRAS和TP53基因突变均是人类肿瘤发生的驱动因素，同时，KRAS和TP53基因突变也是胰腺癌对现有疗法产生耐药性重要因素，近几十年来，针对两者的药物开发大多以失败告终。“T细胞受体可高度特异性识别KRAS或TP53基因突变，而不识别人体其他健康组织，因此具有高度特异性和安全性。”为此，TCR-T细胞治疗是目前国际上针对实体肿瘤治疗的最新手段，全球首个TCR药物也已获批上市，证实其具有极大的癌症治疗潜力。

“我们期待在胰腺癌领域有更多突破性的治疗进展，后续将进一步研发可同时标记两个突变基因的TCR-T细胞，使之适用人群达到90%以上。”沈柏用说，“同时，随着提高大众知晓率和早期诊断率，我们希望为更多濒临绝境的患者点亮重获新生的道路。”