儿童难治性癫痫（Drug-Resistant Epilepsy in Children）是儿童神经系统疾病中最具挑战性的领域之一。长期癫痫发作或癫痫发作频率高给患儿认知、记忆、生活质量、社会心理、生长发育带来严重的影响，更是无数家庭难以承受之痛。即便抗癫痫发作的药物更新迭代，在儿童群体中，仍有20%-30%的癫痫患者最终发展为药物难治性。当药物无法有效控制孩子的癫痫发作时，家庭往往陷入焦虑与无助。本文将从多角度科学地解析儿童难治性癫痫的病因、诊断与治疗进展，并提供实用建议，帮助家长走出困境。

一、什么是难治性癫痫？

目前药物难治性癫痫的定义仍沿用国际抗癫痫联盟（ILAE）2010年的定义，指的是应用正确选择且能耐受的2种抗癫痫发作药，仍未能达到持续无发作。这类患儿的脑部常存在结构性或功能性异常，例如皮质发育畸形、基因突变或代谢缺陷等。更通俗地讲，要诊断难治性癫痫需满足以下条件：

两种及以上抗癫痫发作药物（ASM）规范治疗失败：强调2种药物，可以是单药，也可以联合用药，用药方案需合理，药物需足剂量、足疗程使用；

未能达到持续无发作：药物治疗过程中出现任何形式的发作（包括患者自己感觉得到，家属看不出来的发作），或者因为缺少睡眠、发热等原因诱发的发作，均视为未能达到持续无发作。

排除“假性难治”可能：如误诊（非癫痫性发作）、用药依从性差、药物选择不当等。

二、为什么孩子会患上难治性癫痫？

1.遗传因素：从突触性疾病到通道病

近年来，基因检测技术的进步揭示了难治性癫痫的深层原因。

①部分基因影响突触蛋白，例如：DMN1、STXBP1、STX1B等，均可造成严重的难治性癫痫，如婴儿痉挛。

②离子通道病相关的基因，例如：SCN1A基因突变（Na+通道）：部分SCN1A基因导致Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫），患儿对钠通道阻滞剂（如卡马西平）可能加重发作；KCNQ2/3通道异常（K+通道）：与良性家族性新生儿惊厥相关，通常药物治疗效果好，但部分患儿可能进展为耐药性发作。

③其他的基因，例如：TSC1/TSC2基因突变：影响mTOR通路，导致结节性硬化症，相当一部分患者发展为药物难治性癫痫，可以用雷帕霉素及类似物治疗，部分患者需要通过外科手术的方法来治疗；CDKL5基因缺陷：可引发早发性癫痫性脑病，伴有严重发育迟缓。

2.结构性异常：大脑的“隐形伤痕”

常见的结构性异常包括：

局灶性皮质发育不良（FCD）：大脑皮层神经元排列紊乱，形成异常放电网络。

图为2岁男孩，右侧盖区FCD病变，手术切除后癫痫无发作

海马硬化：颞叶癫痫的常见病因，手术切除可能根治。

图中箭头为1.5岁女孩左侧海马硬化，手术切除后无发作

结节性硬化症（TSC）：mTOR信号通路异常导致脑内多发结节，引发顽固性痉挛或局灶性癫痫，同时大部分患者存在基因异常，需要通过外科手段来治疗。

图为11岁女孩结节性硬化症，室管膜下巨细胞星形细胞瘤（上图）及右额皮层结节（下左、下右图），2期手术后癫痫无发作

巨脑回畸形：一种神经元移行异常性疾病，脑回宽大扁平,脑沟浅小,均匀的脑皮质增厚,脑白质减少。巨脑回畸形导致的癫痫多数是难治性的，如果影响局部，则可手术切除；但巨脑回畸形也可以是双侧或者全脑的，则可采取胼胝体切开、迷走神经刺激、生酮饮食等方法治疗。

图为9岁女孩，双侧后头部巨脑回畸形，成串痉挛发作，胼胝体切开术后无发作

3.代谢与免疫机制：被忽视的“幕后推手”

线粒体脑病：如MELAS综合征、Leigh综合征，能量代谢障碍触发癫痫持续状态；

自身免疫性脑炎：抗NMDA受体抗体攻击神经元，导致急性发作与精神行为异常。

4.年龄依赖性：儿童大脑的特殊性

儿童大脑处于高速发育期，神经元兴奋性较高，异常放电易泛化。例如婴儿痉挛症（West综合征）的“点头发作”，若未在1岁内控制，可能遗留永久性认知损伤；LGS综合征则多见于2-4岁儿童起病，可以有多种形式的发作，极大地损伤大脑，造成认知功能明显受损。

5.治疗延误：时间就是大脑

研究表明，早期规范治疗可降低难治风险。若首次发作后未及时干预，反复癫痫活动可能导致“癫痫性脑病”，形成恶性循环。

三、精准诊断与多模态评估：突破困境

1.视频脑电图（VEEG）：“捕捉”发作的黄金标准

长程监测（≥24小时，可以监测到3-7天）可记录发作时的症状表现、发作期的脑电模式，帮助定位致痫灶。例如，额叶癫痫常表现为突发性强直姿势，伴额区为主的脑电节律性快波。

2.高分辨率MRI：寻找“致痫病灶”

3T薄层（层厚＜1mm）扫描的头颅MRI联合特殊序列（如FLAIR、SWI、QSM）可识别微小病变。例如，FCD II型在MRI上可能表现为“皮质增厚-白质信号异常-灰白质分界模糊”三联征。

图中红色圆圈内显示右侧前颞FCD病变

3.功能影像学：PET与SPECT的互补价值

18F-FDG PET：显示发作间期低代谢区域，偶尔也可以抓到发作期的高代谢，可辅助定位致痫区，灵敏度达到85-93%。

图中箭头所示FDG-PET，发作间期低代谢

发作期SPECT：对比发作期与间期血流变化，灵敏度高达90%。

4.基因与代谢筛查：破解“无病灶”难题

对MRI阴性患儿，全外显子测序（WES）可发现致病性变异；血尿代谢筛查则能诊断苯丙酮尿症、维生素B6依赖症、葡萄糖转运体缺陷等可治性疾病。

四、治疗革命：从药物到手术的多元策略

1.药物治疗：个体化选择与联合方案

现有的研究数据表明，未经治疗的癫痫患者使用第一种单药治疗后有47%能达到无发作，使用第二种药物可有13%达到无发作，而进一步使用第三种或以上的药物，能发到无发作的概率仅为1-3%。尽管如此，近年来还是有一些新型的药物可以尝试。如：靶向基因型用药：如mTOR抑制剂（依维莫司）治疗TSC相关癫痫；新型抗癫痫发作药物如：大麻二酚（CBD）、芬氟拉明对Lennox-Gastaut综合征的发作减少率达28-40%以上。加奈索酮用于与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作，经过12个月治疗，患者主要运动性癫痫发作频率平均降低49.6%。

2.生酮饮食：代谢疗法的百年回归

严格的高脂肪、低碳水化合物饮食可改变脑能量代谢，对GLUT1缺陷症、苯丙酮尿症患儿疗效显著。研究显示，30%的难治性患儿通过生酮饮食实现发作减少＞50%。

3.外科手术：从“最后选择”到早期干预

儿童难治性癫痫，一旦有手术指证，则建议尽快评估、手术。

切除性手术：如颞叶切除术对海马硬化患儿的无发作率可达60%-80%；

SEEG电极引导的射频热凝：微创手术，通过颅骨上打开一个笔芯大小的小洞，将电极植入到大脑，监测癫痫发作后，利用电极毁损癫痫病灶或者癫痫网络的关键节点，达到治疗癫痫的目的，据统计，该方法可使得60%左右的患者不再发作。

图中圆圈内白色部分为SEEG引导下的热凝毁损的微创病灶，术后达到无发作

激光消融（LITT）：微创技术治疗深部病灶（如下丘脑错构瘤），并发症风险低于开颅手术。

4. 神经调控技术：电与磁的精准干预

迷走神经刺激术（VNS）：通过颈部植入装置调节脑电活动，长期使用可减少发作频率30-50%；

反应性神经刺激（RNS）：闭环系统实时检测并中断异常放电，适合局灶性癫痫中的多灶性癫痫。 

5. 基因治疗与干细胞：未来曙光

CRISPR基因编辑疗法剑指致病源头，通过纠正错误的基因序列来从头根治疾病。新型基因疗法，只在过度活跃的细胞中启动表达（起作用），而在正常细胞中则不表达（不起作用），由此成功地区分了异常脑细胞和正常脑细胞，并进步针对异常活跃的细胞进行针对性的治疗。AAV病毒载体可将正常基因导入突变神经元，已在动物模型中成功纠正SCN1A缺陷。 

药物难治性癫痫治疗决策树： 

五、家庭护理：守护孩子的生活质量

1. 发作急救：关键5分钟

保持侧卧位，防止误吸；勿要掐人中、勿往口鼻塞异物、勿强压抽搐中的肢体，以免造成不必要的伤害。同时尽量记录发作形式与时长，使用视频拍摄等提供给医生材料做辅助诊断；

若发作＞5分钟，立即使用直肠地西泮或地西泮鼻喷。

2. 认知与行为管理

定期评估发育水平，可介入语言、作业治疗等康复手段，应对注意力缺陷或多动，可尝试行为疗法而非盲目用药。 

3. 心理支持：打破病耻感

通过患儿互助小组、心理辅导帮助孩子建立自信。家长需避免过度保护，鼓励参与适龄活动，重返社会。 

结语

儿童难治性癫痫的治疗是一场需要医患携手的长跑。尽管挑战重重，但每一次医学突破都在改写命运。通过早期识别、精准干预与全程管理，越来越多的孩子正走出癫痫阴影，拥抱完整人生。记住，永不放弃希望——因为科学永远在前进。 

作者：叶晓来 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心功能神经科